Mathias CHAMAILLARD

Récepteurs Nods-Like  dans l’Infection et l’Immunité

Dès la naissance, une multitude de microorganismes commensaux colonisent la lumière intestinale du nouveau-né (du latin commensalis ; com : avec, mensa : table). Ceux-ci créeront à terme une flore intestinale communément appelée microbiote. Composé de milliers d’espèces bactériennes, le microbiote intestinal peut être considéré comme un organe à part entière, qui consomme, stocke et redistribue l’énergie à partir du bol alimentaire. Sur la base de cette perception volontairement simpliste du microbiote, il est fascinant de contempler la dynamique de la symbiose entre l’organisme hôte et son microbiote. Tout au long de la vie de l’hôte, la coexistence du microbiote intestinal avec une seule couche de cellules épithéliales intestinales bénéficie ainsi à la maturation postnatale de la barrière intestinale, comme l’illustrait Ilya Ilyich Mechnikov, lauréat du Prix Nobel de physiologie et de médecine en 1908, par son observation sur les bactéries lactiques. Cette symbiose s’illustre notamment via un processus coévolutif d’interactions bénéfiques entre le microbiote et la barrière intestinale. Dans ce contexte, les commensaux ne bénéficient probablement pas tous de la même façon ou avec la même efficacité au système immunitaire. Néanmoins, ces observations mettent en exergue la nécessité pour les immunologistes de comprendre les mécanismes coordonnant la plasticité et la fonctionnalité du microbiote intestinal.

La compréhension de ces relations symbiotiques entre la muqueuse intestinale et son microbiote est effectivement d’importance compte tenu des corrélations qui ont été identifiées entre l’altération de la composition des communautés microbiennes intestinales (dysbiose) et différentes pathologies humaines, comme la malnutrition, le diabète de type 1 et de type 2, le cancer colorectal et la maladie de Crohn, qui, toutes, ont un impact économique majeur en santé publique. Plus de deux millions d’individus souffrent de la maladie de Crohn en Europe ou en Amérique du Nord, alors que le traitement médical reste purement symptomatique. Actuellement, la prise en charge thérapeutique de ces patients est loin d’être optimale : 25 à 30 % ne répondent pas aux traitements biologiques et/ou aux immunosuppresseurs qui sont actuellement prescrits. Aux effets secondaires indésirables de ces thérapies – comme l’apparition de lymphomes et d’infections sévères – s’ajoutent les interventions chirurgicales itératives – chez deux tiers des patients – et les répercussions sur la qualité de vie du patient. Un traitement antibiotique de courte durée est également utilisé comme thérapie non spécifique, sans pour autant permettre la guérison des patients atteints de la maladie de Crohn. Dans ce contexte, cette affection est un terrain de prédilection pour le développement de cancer colorectal.

Sur le plan microbiologique, la diversité de la flore intestinale est très réduite au cours de la maladie de Crohn, ce qui suggère que la disparition de certains commensaux ayant le potentiel de prévenir le développement de lésions inflammatoires chroniques. Les recherches de l’équipe de Mathias Chamaillard se portent notamment sur les mécanismes par lesquels notre flore intestinale éduque notre système immunitaire en modulant la fonction de NOD2 et comment ce dernier régule la prolifération de certaines composantes de la flore intestinale responsables de l’évolution des lésions inflammatoires vers celles cancéreuses grâce à des modèles expérimentaux mimant ces circonstances. Nos observations identifient un rôle clef du microbiote sur la barrière intestinale. En particulier, nous avons déterminé que la dysbiose associée à un dysfonctionnement de NOD2 ou d’une molécule apparentée NLRP6 suffit à entraîner un risque de développement des lésions inflammatoires et cancéreuses. Il nous reste désormais à identifier la nature des troubles fonctionnels par lesquels certains commensaux pourraient agir comme facteurs de risque et déterminer comment NOD2 et NLRP6 permettent un contrôle à distance des communautés microbiennes intestinales.

Outre les traitements traditionnels, nous avons montré récemment que la transplantation fécale fait partie des pistes thérapeutiques les plus prometteuses. Le maintien d’une flore intestinale saine semble désormais une issue thérapeutique encourageante qui permettrait de contrôler les crises inflammatoires observées chez les patients atteints de la maladie de Crohn et, ainsi, d’empêcher le développement de cancers colorectaux. Les retombées de ses recherches pourraient ainsi s’avérer essentielles pour l’identification de nouveaux médicaments visant à corriger les défaillances de notre système immunitaire qui sont responsables du développement de lésions intestinales chroniques inflammatoires et cancéreuses.

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