François TROTTEIN

Infection Pulmonaire et Immunité Innée


Les infections respiratoires représentent un problème majeur de santé publique. Il est aujourd’hui établi que les désordres inflammatoires et métaboliques de l’hôte favorisent l’incidence des infections respiratoires. Identifier les facteurs de susceptibilité aux infections respiratoires pourrait permettre de mieux contrôler les pathologies qui leur sont associées. Notre laboratoire s’intéresse à deux agents pathogènes d’importance clinique considérable : le virus de la grippe (virus influenza A) et Streptococcus pneumoniae (pneumocoque). Nos objectifs sont les suivants:

  • Identifier les mécanismes immunitaires précoces déclenchés lors de l’infection par le virus grippal et le pneumocoque (thème 1),
  • Définir les facteurs cellulaires et moléculaires de l’hôte prédisposant aux infections bactériennes (pneumocoque) secondaires suite (1) à l’infection grippale, (2) à la broncho-pneumopathie chronique obstructive et (3) durant l’obésité (thème 2),
  • Développer de nouvelles stratégies thérapeutiques afin de renforcer les mécanismes de défense contre les infections respiratoires (thème 3).

Thème 1: Réponse immune innée lors des infections respiratoires

L’immunité innée joue un rôle crucial dans la défense contre les agents pathogènes et dans la régulation de la balance entre inflammation et réparation tissulaire. Le laboratoire s’intéresse dans le contexte pulmonaire aux cellules immunitaires innées incluant les cellules dendritiques, les lymphocytes T non conventionnelles, les cellules lymphoïdes innées et les cellules épithéliales respiratoires.

Les lymphocytes T Natural Killer (NKT) sont des lymphocytes T non conventionnels spécialisés dans la reconnaissance d’antigènes lipidiques. Nos travaux soulignent le rôle majeur des lymphocytes NKT au cours des phases précoces de l’infection expérimentale par le virus grippal et par S. pneumoniae. Dans le cas de la grippe, ces cellules produisent de l’interleukine 22 (IL-22) capable de protéger contre les dommages tissulaires causés par le virus.  Dans le cas de S. pneumoniae, les cellules NKT participent à l’élimination des bactéries en transactivant les neutrophiles et les macrophages. Nous avons montré que les cellules lymphoïdes innées du poumon produisent également de l’IL-22 au cours de l’infection par le pneumocoque. Plus récemment, nous avons identifié une nouvelle population de lymphocytes T gd capable de produire l’IL-17 et l’IL-22 en réponse à S. pneumoniae. Notre objectif est de caractériser la fonction de ces populations cellulaires et la contribution des cytokines de type Th17 (IL-17 et IL-22) dans les mécanismes de défense et les processus de réparation tissulaire au cours de l’infection par le virus grippal et le pneumocoque.

 

Thème 2: Facteurs de susceptibilité aux infections respiratoires bactériennes secondaires

L’inflammation aigüe ou chronique du poumon, qu’elle soit induite par un agent infectieux ou chimique ou liée à un désordre métabolique, prédispose aux infections respiratoires secondaires. L’infection grippale sensibilise l’hôte aux surinfections bactériennes. Dans ce processus, le dysfonctionnement des mécanismes de défense de l’hôte et l’altération de la barrière épithéliale sont des facteurs déterminants. Nous avons montré que le virus grippal induit des mécanismes inhibiteurs (via l’IL-10) de la fonction protectrice des lymphocytes NKT. Ce mécanisme favorise l’infection secondaire par le pneumocoque. A l’opposé, l’IL-22 produite au cours de l’infection grippale renforce la barrière épithéliale, ce qui limite la translocation bactérienne.

L’exposition à la pollution et à la fumée de cigarette est un facteur important dans le développement de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), qui représentera la troisième cause de mortalité en 2020. La progression de cette pathologie est caractérisée par des épisodes d’exacerbation causés principalement par des infections bactériennes. Nous avons développé un modèle expérimental de BPCO (par exposition prolongée des souris à la fumée de cigarette) et initié des études cliniques afin de mieux comprendre le lien entre BPCO et infections bactériennes secondaires.  Nous avons montré que les lymphocytes NKTs, en produisant de façon précoce l’IL-17, participent au développement de la BPCO dans ce modèle expérimental. Par ailleurs, la susceptibilité à l’infection bactérienne au cours de la BPCO est associée, à la fois chez la souris et chez l’homme, à une diminution de la production des cytokines de type Th17. Ces résultats pourraient conduire à des perspectives diagnostiques et thérapeutiques dans le contrôle de la BPCO.

L’obésité se caractérise par une inflammation chronique à bas bruit et représente un facteur de risque pour les infections respiratoires. Nous avons récemment mis en place divers modèles expérimentaux qui permettront de définir les liens entre obésité, inflammation pulmonaire et infections virales et bactériennes.

 

Thème 3: Stratégies thérapeutiques-Développement d’immuno-stimulateurs muqueux

La manipulation du système immunitaire inné par des immuno-stimulateurs est une option prometteuse pour la prévention et le traitement des maladies infectieuses respiratoires. Dans ce contexte, nous avons montré que la flagelline bactérienne (un agoniste du Toll-like receptor 5) et l’a-galactosylcéramide (un activateur des lymphocytes NKT) exercent des activités prophylactiques puissantes contre l’infection par S. pneumoniae. De plus, ces deux molécules ont des effets adjuvants remarquables. Nos observations indiquent par exemple que l’administration intranasale de la flagelline induit des réponses immunes innées et acquises puissantes en activant l’épithélium respiratoire et les cellules dendritiques conventionnelles. Notre but est d’optimiser les propriétés immuno-stimulatrices de la flagelline et de l’a-galactosylcéramide, notamment en contexte de désordres inflammatoires et métaboliques, en utilisant de nouvelles formulations et des systèmes de délivrance innovants.

 

Contacts

Drs Philippe GOSSET/Muriel PICHAVANT ((Activer Javascript pour voir les adresses mails / Enable Javascript to see the email address))

Mots clés: BPCO, exacerbation, études cliniques, Th17 cytokines

Drs Jean Claude SIRARD/Christophe CARNOY ((Activer Javascript pour voir les adresses mails / Enable Javascript to see the email address))

Mots clés: Flagelline, adjuvants, cellules lymphoïdes innées, S. pneumoniae

Drs François TROTTEIN/Christelle FAVEEUW/Christophe PAGET ((Activer Javascript pour voir les adresses mails / Enable Javascript to see the email address))

Mots clés: virus influenza A, superinfection bactérienne, lymphocytes T non conventionnels, immunostimulateurs.

Dr Isabelle WOLOWCZUK ((Activer Javascript pour voir les adresses mails / Enable Javascript to see the email address))

Mots clés: Obésité, désordres métaboliques, bioénergie, infections pulmonaires

 

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