Anne TSICOPOULOS

Immunité Pulmonaire

Parmi les maladies respiratoires, l’asthme allergique, et les infections respiratoires représentant des problèmes majeurs de santé publique. Ces maladies affectent des millions de personnes, sont en accroissement constant et sont une cause majeure de morbidité et de mortalité.  Quoique des progrès thérapeutiques considérables aient été fait, il n’y a toujours pas de traitement capable de modifier l’évolution naturelle des maladies respiratoires chroniques. Ces maladies partagent en commun des cellules cibles clés dans leur développement : les cellules endothéliales (EC) comme interface entre les vaisseaux et les tissus permettant le recrutement des cellules inflammatoires tissulaires et les cellules lymphoïdes, acteurs majeurs de la réponse immune aux agressions environnementales. Notre but est d’évaluer comment ces cellules et leurs médiateurs orchestrent la réaction inflammatoire de l’hôte et le remodelage tissulaire en réponse aux allergènes, bactéries, ou divers stress, et de caractériser certains des mécanismes impliqués dans la modulation de la réponse immune adaptative associée à ces maladies pulmonaires, pour mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques.

Le projet se focalisera sur les mécanismes impliqués dans la régulation de l’immunité pulmonaire par les cellules endothéliales dans le sepsis et par les cellules lymphoïdes dans l’asthme avec un nouveau focus sur la population récemment décrite des cellules lymphoïdes innées.

 

Thème 1 : Les cellules endothéliales (CE)

1.1 Le proteoglycane endocan dans le sepsis (P Lassalle, CR1, D Mathieu, PU-PH, N de Freitas Caires, CRI, A Scherpereel, PU-PH, H Yassine PhD, E Parmentier, PH)

Dans le contexte des CE dans le sepsis, nous évaluerons le rôle potentiellement protecteur d’endocan dans le sepsis. Notre hypothèse est que dans le sepsis sévère impliquant une activation intra vasculaire des neutrophiles, une protéolyse d’endocan pourrait se produire, par le biais de la cathepsine G produite par les neutrophiles, aboutissant à la génération de fragments d’endocan capable d’exacerber l’inflammation par inhibition compétitive avec la forme non clivée d’endocan. Le projet se focalisera sur le rôle d’endocan, de ses produits de clivage, et de sa partie glycanique dans la physiopathologie du sepsis, in vitro et in vivo, en particulier par l’étude de cohortes de patients septiques avec oedème pulmonaire lésionnel su service de réanimation respiratoire du CHRU de Lille.

1.2 IL-33 dans l’asthme et le sepsis (C Glineur, CR1, A Scherpereel, PU PH, C Duez, CR1, P de Nadai, MCF, A Tsicopoulos, DR2, P Lassalle, CR1)

Un rôle prédominant de l’IL-33 a été montré dans l’asthme, par son activité pro Th2, ainsi que dans le sepsis, par son effet sur le recrutement des neutrophiles. L’IL-33 est en même temps une cytokine, mais aussi un facteur de transcription associé à la chromatine et exprimé dans les CE. Les mécanismes moléculaires permettant l’expression de l’IL-33 sont inconnus, et seront évalués dans ce projet. En particulier les modifications post traductionnelles, et les facteurs de transcription modulant l’expression de l’IL-33 seront identifiés. Le rôle de l’IL-33 dans les interactions entre CE pulmonaires primaires et les cellules lymphoïdes dans l’asthme ou les neutrophiles dans le sepsis seront évalués in vitro et in vivo.

 

Theme 2: Les cellules lymphoïdes

Le second thème sera focalisé sur les cellules lymphoïdes incluant les classiques sous populations T helper et les cellules lymphoïdes innées (ILC) incluant les cellules NK. Les ILC n’expriment pas de récepteurs à l’antigène mais produisent et expriment les mêmes facteurs de transcription que leur homologues T helper. La fonction des ILC dans le développement de l’asthme est très peu compris. Dans cette partie nous nous focaliserons sur deux déterminants majeurs de l’asthme  sévère que sont les aéro contaminants incluant les polluants et les infections, et d’autre part l’obésité.

4.2.1. Aero contaminants  (C Duez CR1, T Perez PH, P de Nadai MCF, N Just PH, S Fry PH, Y Fan PhD, A Tsicopoulos DR2, S Ait Yahia post doc, P Marquillies TR, P Ramon PH, A Prevotat PH, C Fournier PH)

Des études récentes ont mis en évidence la multiplicité des phénotypes d’asthmes, chacun correspondant à des mécanismes physiopathologiques différents.  Notre stratégie sera de focaliser sur certains phénotypes d’asthme sévère qui résistent aux traitements actuels. Ces phénotypes sévères présentent, à coté du phénotype Th2, un phénotype additionnel de type Th17/Th22. Les polluants incluant les ligands de l’Aryl hydro carbon receptor (AhR), ainsi que les facteurs infectieux sont des déterminants majeurs d’asthme sévère. Le but de ce projet sera d’évaluer si des ligands d’AhR ou des ligands de Pattern recognition Receptors (PRR) en conjonction avec des allergènes peuvent participer à l’activation des populations Th17/Th22 and ou des ILC. Les effets seront évalués in vitro sur cellules obtenues de sujets asthmatiques ou contrôles, et in vivo dans des modèles pertinents d’asthme chronique aux acariens, en utilisant des animaux génétiquement modifiés.

4.2.2 Obesité (A Tsicopoulos DR2, B Wallaert PU PH, L Everaere PhD, C Glineur CR1, Han Vorng IE)

Un facteur récemment décrit d’asthme est l’obésité. L’asthme induit par l‘obésité présente un phénotype sévère avec des neutrophiles au niveau pulmonaire et un profile mixte Th2/Th17.L’Il-33 est produit par les adipocytes et active les cellules lymphoïdes. Le but de ce projet sera de tester expérimentalement l’hypothèse que des altérations métaboliques peuvent favoriser le développement ou exacerber un asthme (Collaboration D Dombrowicz, U1011).

Au total, l’ensemble de ces projets devrait permettre d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques dans les maladies inflammatoires pulmonaires, notamment dans l’asthme et le sepsis.

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